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„Der Kationenkanal TRPC6 als Mediator des Knochenstoffwechsels – Untersuchung molekularer Mechanismen der Osteoporose-Entstehung“

Dieses Projekt beschäftigt sich mit der Untersuchung des Kationenkanals TRPC6 im Knochenstoffwechsel. TRPC6 ist ein Kationenkanal, der eine hohe Leitfähigkeit für Kalzium und andere Kationen besitzt und der zusammen mit den Molekülen TRPC3 und TRPC7 zu einer Gruppe zusammengefasst wird.  Ziel dieses Projektes ist es, die Funktion dieser Kanäle in Knochenzellen zu charakterisieren, sowie die Mechanismen aufzudecken, die zu einer der Osteoporose ähnlichen Knochenstruktur in Mäusen führen, denen der Kanal TRPC6 fehlt. Auf Basis unserer Vorergebnisse folgerten wir, dass ein Fehlen von TRPC6 in der Maus zu einem veränderten Vorkommen anderer Kalziumkanäle dieser Familie führt, was sich jedoch auf deren Aktivität und damit auch auf den Knochenstoffwechsel auswirken könnte.
Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zunächst das Vorkommen und die Aktivität des TRPC6 Kanals auf den speziellen knochenaufbauenden (Osteoblasten) und auch knochenabbauenden (Osteoklasten) Zellen zeigen. Ebenso konnten wir mittels Kalziumtransport-Experimenten erstmals einen veränderten Kalziumtransport in die Osteoklasten zeigen, wenn den Zellen der TRPC6 Kanal fehlt, sowie eine gesteigerte Knochenabbau-Aktivität dieser Osteoklasten. Diese erhöhte Abbau-Aktivität führt zu einem Verlust an feinen Knochenstrukturen, den Trabekeln, schon in jungen, 4 Monate alten Tiere. Der Knochenverlust war im Altersverlauf  (bis 15Monate) stabil, wie unsere micro-Computertomographischen Auswertungen an der Wirbelsäule der Tiere im Vergleich zu nicht genetisch veränderten Tieren ergaben.
Wichtiger Bestandteil dieses Projekts war weiterhin die Etablierung moderner Methoden zur genetischen Veränderung der TRPC-Kanalausstattung in der Knochenzelle, die im Rahmen der Förderung erfolgen konnte. Mit Hilfe dieser sogenannten CRISPR/CAS9-Methode ist es nun möglich Zellen zu untersuchen, die eine beliebige Kombination der verschiedenen TRPC-Kanäle ausprägen, sowie deren Eigenschaften für die Knochenbildung bzw. –abbau zu untersuchen. Die Anwendung der CRISPR/CAS9 –Methode an Knochenzellen ist innovativ und ermöglicht auch anderen Forschern die gezielte und schnelle Veränderung der Zelle zur weiteren Untersuchung.

Förderdatum

5. Juni 2015

Forscher*innen

Dr. Melanie Timmen / Dr. Richard Stange

Universität

Universitätsklinikum Münster

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