„Die Rolle des Binding Immunoglobulin Proteins (BiP)im Knochenmetabolismus“

Die Knochenstruktur wird gesund gehalten durch regelgerechten Umbau von Osteoblasten und Osteoklasten. Dabei werden etwa 10% des Knochens jedes Jahr ab- und wieder aufgebaut, um den Knochen an Belastung anzupassen und Schäden zu reparieren. Bei der rheumatoiden Arthritis (RA) ist seit langem bekannt, dass es einen großen Zusammenhang zwischen systemischer Entzündung und dem Verlust von Knochensubstanz durch zusätzliche Aktivierung von Osteoklasten gibt. Da bei der RA die Frauen-Männer-Quote 4:1 beträgt, ist postmenopausale Osteoporose ein zusätzliches Problem. Der Botenstoff Tumornekrosefaktor alpha (TNFα), der bei der RA erhöht ist, spielt eine entscheidende Rolle in der Differenzierung der Osteoklasten.
An diesem Punkt setzt das Binding Immunoglobulin Protein (BiP) ein. BiP ist ein Protein der Heat Shock Protein 70 Familie und damit eigentlich intrazellulär. Jedoch hat sich gezeigt, dass es bei systemischer Gabe sowohl prophylaktische als auch therapeutische Wirkungen im Mausmodell der Collagen induzierter Arthritis (CIA) gibt. Gelenk- und Knochenarchitektur haben histologisch weniger pathologische Veränderungen gezeigt in BiP behandelten Tieren. Durch direkte Inhibition von TNFα und zusätzlich durch Stimulation von peripheren Monozyten – den Osteoklasten Vorläufer Zellen – zu einem anti-inflammatorischen Zytokinprofil8- hat BiP großes Potential Knochenverlust zu verhindern. Dabei zeigt BiP einen langanhaltenden therapeutischen Effekt vermutlich durch Wiederherstellung der Homöostase von einem Zustand der immunologischen Imbalance. Das große transnationale Potential dieses Projektes bei der Elsbeth Bonhoff Stiftung wurde unter anderem dadurch gezeigt das es aktuell Phase I/IIa Studien zu BiP als neue anti-inflammatorische Therapie der RA gibt.
Im Rahmen von diesem Projekt konnten wir zeigen dass BiP-behandelte Mäuse hTNFtg Mäuse eine verringerte Entzündung der Gelenke, weniger Knorpeldestruktion und reduzierte Anzal an Osteoklasten zeigten und somit vor systemischem Knochenverlust geschützt waren. BiP inhibierte die von RANKL induzierte Differenzierung der Osteoklasten Vorläufer in reife, Knochenresorbierende Osteoklasten in vitro. Dabei induzierte BiP die direkte Herabregulierung von CD115 / c-Fms und RANK-Rezeptor mRNA und -Protein und führte zu einer reduzierten Phosphorylierung der MAPKs ERK1 / 2 und p38 mit Unterdrückung essentieller Osteoklasten-Transkriptionsfaktoren c-Fos und NFATc1.
Zusammenfassend konnten wir in BIP behandelten Tieren eine Kombination aus entzündungshemmender Funktion mit direkter Anti-Osteoklasten-Aktivität beobachten. Daraus ergibt sich die Möglichkeit, BIP als potenzielles neues Therapeutikum für entzündliche Erkrankungen, die mit Knochenschwund einhergehen, einzusetzten.

Förderdatum

19. Mai 2017

Forscher*innen

Dr. Mario Zaiss, Oscar Schulz

Universität

Medizinische Klinik 3, Rheumatologie und Immunologie Uniklinikum Erlangen

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