“Die Rolle von SOX2 bei der altersbedingten Osteoporose”

Das natürliche Altern beeinflusst viele verschiedene biologische Prozesse im menschlichen Körper. Hierzu zählt auch der Auf- und Abbau der Knochen. Mit steigendem Alter kommt es zur Abnahme der Knochenmineraldichte (Osteopenie und Osteoporose). Dadurch steigt mit zunehmendem Alter die Häufigkeit von Frakturen, welche zudem eine lange Zeit der Genesung benötigen. Im Rahmen dieses Projekts wurde das Verhalten von primären humanen Osteoblasten (Knochenaufbauende Zellen), isoliert von jungen Spendern unter 45 Jahre und alten Spendern über 65, verglichen. Dafür wurden das Wachstum und die Funktion der Zellen untersucht. Dabei zeigten die Zellen der jüngeren Spender ein signifikant schnelleres Wachstum und eine bessere Funktion (z.B. Alkalische Phosphatase Aktivität und Bildung mineralisierter Matrix). Als mögliche Ursache wurde zunächst die Expression verschiedener Stammzellmarker (Sox2, Lin28A, Oct4 und Nanog) untersucht. Entgegen der ursprünglichen Hypothese, war die Expression dieser Stammzellmarker in den Zellen der älteren Spender stark erhöht, was möglicherweise auf eine verzögerte Reifung dieser Zellen hinweist. Dies wird durch die gestörte Expression osteogener Transkriptionsfaktoren (zelluläre Regulatoren), insbesondere Runx2 und Osterix, bestätigt. Interessanterweise zeigten die Zellen der älteren Spender über den gesamten Beobachtungszeitraums eine signifikant gesteigerte mitochondriale Aktivität. Die Mitochondrien stellen Energie für verschiedene zelluläre Aufgaben bereit. Eine gesteigerte mitochondriale Aktivität, kann somit auf einen gesteigerten Energiebedarf für die Aufrechterhaltung der Funktion älterer Osteoblasten hinweisen. Als Nebenprodukt der Energiegewinnung werden in den Mitochondrien sogenannte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) gebildet. Diese ROS wiederum regulieren bestimmte Abläufe in der Zelle. Kommt es allerdings zu einer Ansammlung von ROS, spricht man von oxidativem Stress, welcher die Zellen schädigt. Um herauszufinden, ob die gesteigerte mitochondriale Aktivität der älteren Osteoblasten mit deren eingeschränkten Funktionalität zusammenhängt, wurde die Expression von Genen untersucht, welche für die Bildung und den Abbau von ROS verantwortlich sind. Dabei zeigte sich in den Zellen der älteren Spender ein Ungleichgewicht in der Expression der Gene, welche für die Produktion und das Recycling des mitochondrialen Antioxidants Glutathion verantwortlich sind. Dadurch sind die Osteoblasten der älteren Spender anfälliger für Schäden durch oxidativen Stress. Darüber hinaus kann oxidativer Stress auch zu einem vermehrten Knochenabbau führen. Osteoblasten regulieren durch die Expression von Osteoprotegerin (OPG) und RANKL den Knochenabbau durch die Osteoklasten. In den Osteoblasten der älteren Spender wurde signifikant weniger des Osteoklasten-Inhibitors OPG gebildet als in den Osteoblasten der jüngeren Spender. Dadurch konnten vermehrt Osteoklasten gebildet werden. Unsere Ergebnisse lassen darauf schließen, dass mit zunehmendem Alter mehr Energie für die Aufrechterhaltung der Funktion von Osteoblasten benötigt wird. Die damit verbundene Ansammlung von ROS macht die Zellen nicht nur Anfälliger für Schäden sondern fördert indirekt auch den Knochenabbau durch Osteoklasten.