“Knochenphänotypen neuer Mausmodelle zur Entwicklung neuer therapeutischer Methoden”
Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene genetische Erkrankung, die die Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNAP) betrifft. Sie führt zu Knochendeformitäten und Brüchen, sowie zu Störungen in der Niere, im Gehirn, in der Lunge und im Magen-Darm-Trakt. Sie führt zu einer starken Beeinträchtigung der Betroffenen und kann in manchen, schweren Fällen tödlich enden.
Das defekte Enzym TNAP ist noch lange nicht verstanden, deshalb war es das Ziel dieses Forschungsvorhabens, die Funktion des bei der HPP defekten Enzyms in verschiedenen Organsystemen besser zu verstehen. Als Modell benutzte man dazu 1 Jahr alte Mäuse, die einen TNAP-Defekt haben. Dabei gibt es homozygote Mäuse (auf beiden Allelen befindet sich der Defekt) und heterozygote Mäuse (auf nur einem Allel befindet sich der Defekt). Sowohl homozygote wie auch heterozygote Mäuse sind von dem Defekt betroffen, wobei er für homozygote Mäuse meist schon im Mutterleib oder in den ersten Lebenstagen tödlich endet, während die Lebenserwartung von Heterozygoten nicht eingeschränkt zu sein scheint. Diese betroffenen Mäuse vergleicht man mit Mäusen vom Wildtyp, die keinen Defekt haben.
In allen untersuchten Geweben konnte TNAP-Aktivität nachgewiesen werden, wobei diese am höchsten in der Niere war, gefolgt von Lunge, Gehirn, Milz und Leber. Die Aktivität war beim Wildtyp immer höher.
Bei einer genaueren Untersuchung der Gehirne fand man, dass die Aktivität der TNAP mit steigendem Alter sinkt und zwar sowohl beim Wildtyp, wie auch bei betroffenen Mäusen. Auch war die Aktivität bei weiblichen Tieren niedriger als bei männlichen.
Im Vergleich zum Wildtyp war die Aktivität der TNAP bei heterozygoten Mäusen erniedrigt, bei homozygoten stark erniedrigt.
Außerdem fand man heraus, dass der Defekt eine Einfluss auf die Bildung von Botenstoffen im Gehirn, sogenannten Neurotransmittern, hat.
Das bessere Verständnis der TNAP ist hilfreich für ein besseres Verständnis der Symptome der HPP und zur Entwicklung von neuen Therapien. Außerdem kann die HPP hier als Modellerkrankung dienen, so dass man auch Erkenntnisse über andere Erkrankungen bei denen TNAP eine Rolle spielt, wie Alzheimer oder Artheriosklerose, gewinnen könnte.