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„Untersuchung bestimmter Polymorphismen des 11 beta HSD 1 Gens bei Patienten mit Glukokortikoidtherapie und Glukokortikoidsubstitution und Effekt auf den Knochen“

Einleitung: Glukokortikoide wie z.B. Prednisolon, die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis oder anderer entzündlicher Erkrankungen eingesetzt werden, führen oft auch bei relativ geringen Dosierungen (<5mg/Tag) zu einem deutlichen Anstieg des Frakturrisikos bei Männern und Frauen und in allen Altersgruppen. Interessanterweise, korreliert das absolute Frakturrisiko vor allem mit der Tagesdosis und weniger stark mit der kumulativen Glukokortikoiddosis [3].
Die Empfindlichkeit des Knochens jedes Individuums kann von der körpereigenen Aktivität des Enzyms 11-β Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11β-HSD1) bestimmt sein, das ein aktives Glukokortikoid in seine inaktive Form, bzw. aus seiner inaktiven in die aktive Form umwandeln kann. Die Aktivität dieses Enzym ist abhängig von genetischen Sequenzvariationen (Polymorphismen). In unseren Voruntersuchungen in Osteoporosepatienten konnten wir zeigen, dass eine bestimmte Sequenzvariation (AA) im 11β-HSD1 Gen mit niedrigerer Enzymaktivität und somit weniger Umwandlung in Richtung aktives, körpereigenes Cortisol einhergeht, was wiederum zu einer besseren Knochendichte führte.
Ob bei Glukokortikoidtherapie oder -Substitution diese Sequenzvariation im 11β-HSD1 Gen ebenfalls eine Rolle spielt, ist Gegenstand dieses Projekts.
Studienaufbau und Patienten: Die relevanten 11β-HSD1 Sequenzen, sind in zwei verschiedenen Patientengruppen analysiert worden: 1. Patienten der PSIO-D Studie (prevalence of steroid induced osteoporosis in Germany), die aufgrund unterschiedlicher chronischer Entzündungen über lange Zeiträume mit unterschiedlichen Glukokortikoiden behandelt wurden. 2. Patienten aus der OSNI-Studie (Osteoporose bei substituierter Nebenniereninsuffizienz), die eine Glukokortikoid-Substitutionstherapie erhielten aufgrund von Nebenniereninsuffizienz (NNI) oder kongenitaler adrenaler Hyperplasie (AGS). Die 11β-HSD1 Sequenzvariationen wurden mit den Knochendichten bzw. den T- und Z-scores, den Frakturraten und der Anzahl der Stürze der Patienten korreliert, wobei die beiden Patientengruppen getrennt betrachtet wurden, unter Berücksichtigung insbesondere der Art und Dosis der eingesetzten Glukokortikoide.
Ergebnisse: Im PSIO-D Patientenkollektiv waren weder die Knochendichte, noch die Frakturrate oder die Anzahl der Stürze abhängig von der täglichen oder kumulativen Glukokortikoiddosis. In diese Gruppe zeigte sich aber –wie in den Osteoporosepatienten zuvor- eine Abhängigkeit der Knochendichte von der Sequenzvariation im 11β-HSD1 Gen. Bei Gabe von Prednisolon (oder Methylprednisolon), das in seiner aktiven Form gegeben wird, aber durch 11β-HSD1 inaktiviert werden kann, war die Knochendichte umso schlechter bei Vorliegen der Sequenzvariation AA.
Bei der Gruppe der OSNI-Patienten mit Nebenniereninsuffizienz bestand ein negativer Zusammenhang der täglichen Prednisolon-Gabe mit der Knochendichte, die kumulative Dosis zeigte keinen Zusammenhang. Auch in dieser Gruppe (OSNI-NNI) zeigte sich eine Abhängigkeit der Knochendichte von der Sequenzvariation im 11β-HSD1 Gen. Die Knochendichte war –vergleichbar mit der der Osteoporosepatienten – besser bei Vorliegen der Allel-kombination AA. Die Patienten der OSNI-Studie wurden mehrheitlich mit Hydrocortison und weniger mit Prednisolon behandelt, das schlechter durch 11β-HSD1 inaktiviert werden kann, was erklärt, warum hier die Inaktivierung durch 11β-HSD1 keine oder nur eine untergeordnete Rolle spielt.
Schlussfolgerung: Die Bedeutung der 11β-HSD1 SNPs für den Cortisolstoffwechsel im Knochen scheint nach unseren Ergebnissen nicht wie anhand der Daten an Osteoporosepatienten mit physiologischem Cortisolstoffwechsel vermutet nur in der Aktivierung von Cortison zu liegen, sondern auch an der Inaktivierung von Glukokortikoiden. Das Allel A scheint somit zu einer Aktivitätsabnahme von 11β-HSD1 sowohl bezüglich Aktivierung als auch Inaktivierung zu führen.

Förderdatum

21. Juni 2012

Forscher*innen

Prof. Dr. Heide Siggelkow

Universität

Abteilung Gastroentrologie, Universitätsmedizin Göttingen

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